A-1210477

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A-1210477

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1668553-26-1

包装与价格：

包装	价格(元)
5mg	电议
25mg	电议

产品介绍

化学性质

Storage	Store at -20°C
M.Wt	850.04
Cas No.	1668553-26-1
Formula	C₄₆H₅₅N₇O₇S
Solubility	insoluble in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
Chemical Name	7-(5-((4-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl)phenoxy)methyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)-1H-indole-2-carboxylic acid
Canonical SMILES	CC1=NN(C(COC2=CC=C(N3CCN(S(N(C)C)(=O)=O)CC3)C=C2)=C1C4=CC=CC(C(CCCOC5=CC=CC6=CC=CC=C65)=C7C(O)=O)=C4N7CCN8CCOCC8)C
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

A-1210477是MCL-1的有效特异性抑制剂，EC50值低于5 μmol/L[1]。它选择性结合MCL-1，亲和力为0.45 nM [2]。

MCL-1属于抗细胞凋亡Bcl-2家族，是一种抗凋亡蛋白。它是癌症细胞存活的关键调节剂[3,4]。

在MCL-1依赖性的SVEC细胞中，不同剂量的A-1210477以剂量依赖性方式诱导细胞死亡。使用SYTOX和活细胞成像确定细胞活力。与增加的效能一致，A-1210477引起细胞迅速死亡。为了测试A-1210477对Bcl-2家族成员的选择性，在依赖BCL-XL、BCL-2-和MCL-1的SVEC细胞中加入A-1210477， A-1210477仅杀死MCL-1依赖性细胞。作为MCL-1抑制剂，与UMI-77相比，A-1210477表现出更大的效力和特异性，UMI-77的EC50值是10 μmol/ L[1]。在活细胞中，A-1210477扰乱BIM/MCL-1复合物。在MCL-1依赖性癌症细胞中，A-1210477诱导了线粒体凋亡的标志。在各种肿瘤细胞系中，A-1210477诱导细胞凋亡，与navitoclax具有协同性。数据表明，A-1210477通过靶机制发挥作用。它作为第一个BH3模拟物靶向MCL-1 [2]。

A-1210477的药代动力学不支持在体的应用[5]。

参考文献：
[1]. Lopez J, Bessou M, Riley JS, et al. Mito-priming as a method to engineer Bcl-2 addiction. Nature communications, 2016, 7:10538.
[2]. Besbes S, Mirshahi M, Pocard M, et al. New dimension in therapeutic targeting of BCL-2 family proteins. Oncotarget, 2015, 6(15): 12862.
[3]. Leverson JD, Zhang H, Chen J, et al. Potent and selective small-molecule MCL-1 inhibitors demonstrate on-target cancer cell killing activity as single agents and in combination with ABT-263 (navitoclax). Cell death & disease, 2015, 6(1): e1590.
[4]. Mott JL, Kobayashi S, Bronk SF, et al. mir-29 regulates Mcl-1 protein expression and apoptosis. Oncogene, 2007, 26(42): 6133-6140.[5]. Opferman JT. Attacking cancer's Achilles heel: antagonism of anti-apoptotic BCL-2 family members. FEBS Journal, 2015.

试验操作

激酶实验 [1]:
结合亲和力试验	使用TR-FRET结合亲和力试验测定化合物对BCL-2、BCL-XL和MCL-1的亲和力。反应体系含4.52 mM磷酸二氢钾，15.48 mM磷酸氢二钾，1 mM EDTA钠，0.05% Pluronic F-68 洗涤剂，50 mM 氯化钠以及1 mM DTT (pH 7.5)。在MCL-1试验中，将GST-标记的MCL-1 (1 nM) 与100 nM f-Bak，1 nM Tb标记的抗GST抗体和化合物于室温下混合60分钟。在Envision酶标仪上，采用340/35 nm激发滤光片以及520/525 (f-Bak) 和495/510 nm （Tb标记的抗GST 抗体）发射滤光片测量样品的荧光。
细胞实验 [1]:
细胞系	H929细胞
制备方法	该化合物可溶于DMSO。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。
反应条件	0 ~ 30 μM；4小时
实验结果	在H929细胞中，A-1210477选择性地并有效地结合MCL-1，从而呈剂量依赖性地减少MCL-1和BIM免疫沉淀物，其IC50值在较低的μM范围内。
References: [1]. Leverson JD, Zhang H, Chen J, et al. Potent and selective small-molecule MCL-1 inhibitors demonstrate on-target cancer cell killing activity as single agents and in combination with ABT-263 (navitoclax). Cell death & disease, 2015, 6(1): e1590.