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Vismodegib

维莫德吉

品牌
J&K
CAS
879085-55-9
货号
1190132
规格纯度
98%, 一种Hedgehog 抑制剂
参考价格
936 *本价格含增值税费
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服务
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数量
-+
产品名称:
879085-55-9
Vismodegib
维莫德吉
2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide
2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)苯甲酰胺
产品介绍:

基本信息

分子式C19H14Cl2N2O3S
分子量421.30
熔点179-181
沸点561.6
闪点293.4
密度1.44
折光率(n20D)1.6400
存储条件Freezer -20℃

产品描述

Vismodegib (GDC-0449)是一种新型有效的,特异性hedgehog抑制剂,无细胞试验中IC50为3 nM,也会抑制P-gp,IC50为3.0μM。

靶点(IC50 & Targe)

Hedgehog,3 nM (cell free)

P-gp,3.0 μM

ABCG2,1.4 μM

体外研究

GDC-0449有效抑制hedgehog通路,是一种新型及特定合成的小分子抑制剂,IC50为3nM。[1] GDC-0449作用于Hedgehog信号通路,阻断Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的活性,从而阻断Hedgehog信号通路。在组织生长和修复方面,Hedgehog信号通路意义重大。Hedgehog通路信号的异常激活,及不受控制的细胞增殖,可能与Hedgehog配位体,即细胞表面受体PTCH 及SMO的突变有关。在体外,GDC-0449在不抑制胰脏细胞增殖的前提下阻止原代胰脏移植物的生长,这项结果最近已经应用到临床。GDC-0449也抑制ABCG2, P-糖蛋白, 及和MDR有关联的重要MRP1 ABC载体。GDC-0449也阻断其他多种ABC载体。ABC载体属于一个膜蛋白家族,它的过量表达和耐药性有关,这也是治疗癌症的一个重大障碍。GDC-0449强抑制两种ABC载体,ABCG2/BCRP和ABCB1/P-糖蛋白,也温和抑制ABCC1/MRP1。在ABCG2过量表达的HEK293细胞中, GDC-0449可以提高荧光ABCG2底物BODIPY-哌唑嗪的保持力,也可用米托蒽醌再次处理这些细胞,产生抗肿瘤的ABCG2底物。实验使Madin-Darby犬的肾脏细胞中过量表达P糖蛋白或者MRP1,GDC-0449 提高了钙黄绿素-AM的保持力,然后载用秋水仙素处理这些细胞。另外,用米托蒽醌,托泊替康,SN-38处理的过量表达ABCG2的人类非小细胞肺癌细胞NCI-H460/par和NCI-H460/MX20,用GDC-0449再次处理。GDC-0449 作用于ABCG2 和 Pgp 的IC50值分别为1.4μM和 3.0 μM。[2]GDC-0449 改变细胞内Ca2+ 平衡,且作用于抗cisplatin的肺癌细胞, 抑制细胞生长。[3]

体内研究

GDC-0449已经用于治疗动物模型的成髓细胞瘤。[2] GDC-0449 抑制原代胰腺移植瘤生长,但是不抑制细胞增殖。GDC-0449按25 mg/kg 以上剂量口服给药髓母细胞瘤Ptch(+/-)异体移植物模型,引起细胞衰退,按92 mg/kg剂量处理两种配位体依赖的结肠直肠癌模型D5123和1040830,每天处理两次,抑制肿瘤生长。分析Hh通路活性和 PK/PD 模型显示GDC-0449抑制 Gli1,IC50值与GDC-0449作用于髓母细胞瘤和D5123模型的IC50值差不多(分别为0.165 μM ±11.5% 和0.267 μM ±4.83%)。[4]

细胞实验

Cell lines: MDCKII细胞

Concentrations: 20 μM

Incubation Time: 2小时

Method: MDCKII细胞按每孔3x105密度接种在24孔板中。培养液包含不同药物,实验组为50 µM VP,50 µM吲哚美辛,或者20 µM GDC-0449溶解在DMSO中,对照组只含有DMSO。然后加入非荧光的钙黄绿素-AM,最终浓度达到1.0 µM。然后在37oC温育2小时。细胞用含Ca2+,Mg2+的Hank's平衡盐溶液buffer冲洗2次,然后震荡1小时溶解在含0.01% Triton X-100的磷酸缓冲液中,然后放在4oC下过夜。溶解的物质然后转移到96孔板上,钙黄绿素引起的荧光信号用分光光度法定量。所有的实验操作需在暗中进行,所有的读数用平均值±SEM表示。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: Ptch(+/-)异体移植物模型

Formulation: In 0.5% methyl-cellulose, 0.2% tween-80

Dosages: 25 mg/kg,92 mg/kg

Administration: 口服

(Only for Reference)

参考文献

[1] Scales SJ, et al. Trends Pharmacol Sci. 2009, 30(6), 303-312.

[2] Zhang Y, et al. Neoplasia. 2009, 11(1), 96-101.

[3] Tian F, et al. Anticancer Res. 2012, 32(1), 89-94.

[4] Wong H, et al. Clin Cancer Res. 2011, 17(14), 4682-4692.

安全信息

图形或危害标志
危险说明H361
防范说明P201
P308+P313

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