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RO 4929097

品牌
J&K
CAS
847925-91-1
货号
1413682
规格纯度
98%, 一种γ secretase抑制剂
参考价格
1261 *本价格含增值税费
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服务
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数量
-+
产品名称:
847925-91-1
RO 4929097
产品介绍:

基本信息

分子式C22H20F5N3O3
分子量469.40
存储条件Freezer -20℃

产品描述

RO4929097是一种γ secretase抑制剂,无细胞试验中IC50为4 nM,抑制Aβ40和Notch的细胞加工,EC50分别为14 nM和5 nM。Phase 2。

靶点(IC50 & Targe)

Aβ40,14 nM (EC50)

γ secretase,4 nM

γ secretase(ICN),5nM

Notch,5 nM (EC50)

体外研究

RO4929097处理HEK293细胞,降低分泌到培养基的Aβ肽数,这种作用存在剂量依赖性,EC50为14 nM。在Notch细胞受体实验中,RO4929097 强抑制Notch程序,这种作用存在剂量依赖性,EC50 为5 nM。低纳摩尔水平RO4929097作用于无细胞和细胞实验时的,选择性比其他75 种不同类型蛋白(包括受体,离子通道,和酶)高100多倍。RO4929097处理人NSCLC A549 细胞 5天后,降低ICN产量,在组织培养中产生更少转化的肿瘤细胞表现型。[1] RO4929097作用于非小细胞肺癌细胞,抑制Notch 程序,且降低Notch转录靶点基因Hes1的表达。使用RO4929097处理SUM149细胞,使直接的 Notch 靶点基因 Hes1, Hey1, 和Heyl的表达降低2-3倍,作用于SUM190细胞,表达降低3.5-8倍。RO4929097稍微抑制 SUM149 细胞生长,这种作用存在剂量依赖性。RO4929097浓度为1 μM时, 分别作用于SUM149 和SUM190细胞,与对照组相比,抑制生长率分别为20 %和10 %。RO4929097降低 T细胞诱导的炎症性细胞因子的产量。而且, 用RO4929097处理, 使TH2和TH1因子之间发生转变。此外, RO4929097可提高 T细胞激活诱导的IL-6 产量。[2] 一旦RO4929097处理选定的黑色素瘤细胞系,则下调NOTCH下游效应器HES1。一旦RO4929097处理原发性黑色素瘤细胞系,就检测到melanospheres量降低。[3]

体内研究

RO4929097处理A549移植瘤模型,降低与血管新生相关基因的表达。相反,抗RO4929097的 H460a移植瘤在这些基因上的变化几乎没有,强调了RO4929097体外抗血管新生的机制。[2] RO4929097 按3到60 mg/kg剂量口服注射给药携带 A549 NSCLC 移植瘤的裸鼠,每天一次或两次,持续21天,与对照组相比,显著抑制肿瘤生长。肿瘤生长抑制率达 66% 到91%。RO4929097 按60 mg/kg 剂量处理A549肿瘤,按7+/14-日程每天两次,最初引起肿瘤衰退。 在21天处理日程的最后,与对照组相比,肿瘤生长抑制仍达91%。处理34天后,延迟肿瘤生长抑制效果。实验第67天,使用相同剂量RO4929097再处理7天。处理后,仍具有抗癌效果。[1] RO4929097作用于过量表达IL6和IL8的肿瘤,不再影响血管新生,或肿瘤相关成纤维细胞的浸润。[4]

激酶实验

体外效力检测:

使用RO4929097后,通过ECL实验使用多种Aβ抗体和Origen 1.5 Analyzer测定Aβ肽。4G8鼠mAb结合到Aβ肽(在18–21位氨基酸内) 的抗原上,远离α-分泌裂解位点。使用γ-分泌酶调节分裂后,G2–10 鼠 mAb 结合到碳末端,获得Aβ40 肽的第40位氨基酸。使用γ-分泌酶调节分裂后,FCA3542兔抗体结合到碳末端,获得Aβ42 肽的第42位氨基酸。使用生物素-N-羟基磺酸基琥珀酰亚胺酯使4G8 mAb生物素化。使用TAG-N-羟基琥珀酰亚胺酯使G2-10和FCA3542抗体进行钌标记。使用生物素化的4G8和钌标记了的G2-10 测定Aβ(x-40)。

细胞实验

Cell lines: WM35和WM98.1细胞系

Concentrations: 10 μM

Incubation Time: DMSO

Method: 原发性黑色素瘤细胞系,包括WM35和 WM98.1,按每孔2.5×103个细胞接种在12孔板上,重复三次。实验第一天, 更换培养基,加入DMSO 或10 μM RO4929097,每3-4 天更换一次。在指定时间点, 细胞在10% 福尔马林溶液中混合,然后在4oC下储存在PBS中。在第18-24天, 使用结晶紫对实验板进行染色。使用10% 乙酸洗脱颜色,然后在590 nm处读取光密度。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 携带Calu-6细胞的雌性裸鼠

Formulation: 在溶于水的1.0% Klucel 和0.2% Tween-80中配制

Dosages: 3到60 mg/kg

Administration: 口服处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Luistro L, et al. Cancer Res. 2009, 69(19), 7672-7680.

[2] Debeb BG, et al. Breast Cancer Res Treat. 2012.

[3] Huynh C, et al. PLoS One. 2011, 6(9), e25264.

[4] He W, et al. Mol Oncol. 2011, 5(3), 292-301.

[5] Li YM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000, 97(11), 6138-6

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