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Gedatolisib

N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲

品牌
J&K
CAS
1197160-78-3
货号
1562554
规格纯度
98%, 一种高效的双重 PI3Kα, PI3Kγ和mTOR抑制剂, IC50分别为0.4 nM, 5.4 nM和1.6 nM
参考价格
940 *本价格含增值税费
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产品名称:
1197160-78-3
Gedatolisib
N-[4-[[4-(Dimethylamino)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]-N'-[4-[4,6-di(4-morpholinyl)-1,3,5-triazin-2-yl]phenyl]urea
N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-[4,6-二(4-吗啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]苯基]脲
产品介绍:

基本信息

分子式C32H41N9O4
分子量615.73
密度1.364
存储条件Freezer -20℃

产品描述

Gedatolisib (PF-05212384, PKI-587)是一种高度有效的,双重PI3Kα,PI3Kγ和mTOR抑制剂,无细胞试验中IC50分别为0.4 nM, 5.4 nM和1.6 nM。Phase 2。

靶点(IC50 & Targe)

mTOR,1.6nM

PI3Kα,0.4nM

PI3Kγ,5.4nM

体外研究

PKI-587有效作用于PI3Kα最常突变形式,尤其是H1047R和E545K,IC50分别为0.6 nM 和0.6 nM。与抑制PI3K/mTOR信号通路蛋白磷酸化相一致,PKI-587作用于MDA-361和PC3-MM2 细胞系,抑制肿瘤细胞生长,IC50分别为4 nM和13.1 nM。[1]

体内研究

PKI-587 按 25 mg/kg 剂量静脉注射给药裸鼠,产生低血浆清除力(7(mL/min)/kg),高容量分布(7.2 L/kg),和较长半衰期(14.4 小时)。PKI-587作用于MDA-361移植瘤模型,产生有效的抗肿瘤效果,最低有效剂量(MED) 为 3 mg/kg,最大耐受剂量 (MTD)为30 mg/kg。而 PKI-587 按25 mg/kg剂量作用于H1975(非小细胞肺癌, 突变 EGFR L858R, T790M)移植瘤模型,持续处理7天,结果90%实验处理组存活。[1]

激酶实验

PI3K 和mTOR 激酶实验:

Enzyme 酶实验在荧光偏振(FP) 格式板上进行,根据 Echelon K-1100 PI3K FP 实验试剂盒法改编。在Sf9细胞中产生人类 PI3Ks和 PI3K-α突变(E545K和 H1047R)。在大肠杆菌中产生GST-GRP1 (小鼠),然后通过 GST-琼脂糖凝胶分离。实验buffers为反应 buffer [20 mM HEPES (pH 7.1), 2 mM MgCl2, 0.05% CHAPS, 和0.01% β-巯基乙醇] 和终止/检测 buffer[100 mM HEPES (pH 7.5),4 mM EDTA, 0.05% CHAPS]。FP 反应在室温下在室温下进行30分钟,20 μL 反应 buffer含 20 μM磷脂酰肌醇4,5二磷酸(PIP2), 25 μM ATP, 和<4% DMSO。加入 20 μL 终止/检测 buffer (10 nM 探针和 40 nM GST-GRP)终止FP反应, 2小时后,使用Envision 酶标仪收集数据。使用纯化的 FLAG-TOR (FL 和3.5) 在96孔板上进行常规检测。在激酶实验buffer (10 mM Hepes(pH 7.4), 50 mM NaCl, 50 mM β-甘油磷酸, 10 mM MnCl2, 0.5 mM DTT, 0.25 μM 微囊藻素LR, 和 100 μg/mL BSA)中第一次稀释酶。每孔中,12 μL 稀释的酶与0.5 μL 实验抑制剂或DMSO(对照组)混合。加入含 ATP 和 His6-S6K的12.5 μL 激酶实验buffer 开始激酶反应,反应终体积为 25 μL,含 800 ng/mL FLAG-TOR, 100 μM ATP, 和1.25 μM His6-S6K。实验板在室温下震荡温育2小时,然后加入25 μL 终止 buffer (20 mM Hepes (pH 7.4),20 mM EDTA, 和20 mM EGTA)终止反应。

细胞实验

Cell lines: MDA-361 和 PC3-MM2

Concentrations: 0 到10 μM

Incubation Time: 72 小时

Method: 细胞按每孔3000个接种在96孔培养板上。接种第一天加入PKI-587。PKI-587 处理3天后, 通过测量染料MTS的代谢转换(活细胞)而测定活细胞密度。每次实验时, MTS 和 PMS储液新鲜解冻,然后混合(MTS/PMS, 20:1)。MTS/PMS混合物按每孔20 μL加到96孔板上,然后实验板温育1到2小时。在96孔格式酶标仪上通过在490 nm处测量吸光值而读取MTS实验结果。计算每组PKI-587处理效果。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: MDA-361和H1975细胞皮下注射到裸鼠中

Formulation: PKI-587溶于5% 葡萄糖 D5/W, 0.3% 乳酸

Dosages: ≤30 mg/kg

Administration: 静脉注射处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Venkatesan AM, et al. J Med Chem. 2010, 53(6), 2636-2645.

[2] Gedaly R, et al. J Surg Res. 2011, doi.org/10.1016/j.jss.2011.1

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