GDC-0032

基本信息

产品描述

Taselisib (GDC 0032)是一种有效，下一代的β亚型PI3K抑制剂，作用于PI3Kα/δ/γ， IC50分别为0.29 nM/0.12 nM/0.97nM，比作用于PI3Kβ选择性高10倍以上。

靶点（IC50 & Targe）

PI3Kα,0.29nM(Ki)

PI3Kβ,9.1nM(Ki)

PI3Kγ,0.97nM(Ki)

PI3Kδ,0.12nM(Ki)

体外研究

GDC-0032是口服生物有效的，选择性I型PI3Kα，δ和γ亚型抑制剂，抑制PI3Kβ亚型比抑制PI3Kα亚型效果低30倍。临床前期数据表明，GDC-0032作用于PI3Kα亚型(PIK3CA)突变型和HER2扩增的肿瘤细胞系，活性增加。GDC-0032抑制MCF7-neo/HER2 细胞增殖，IC50为2.5 nM。[1]

体内研究

GDC-0032药代动力学是剂量呈比例的，与时间无关的，平均t1/2为40小时。GDC-0032与Fulvestrant 联用，增强Fulvestrant活性，导致肿瘤衰退，延迟肿瘤生长（肿瘤生长抑制率（TGI）为91％）。此外，GDC-0032与Tamoxifen联用，增强Tamoxifen在体内的疗效（GDC-0032的TGI为102％）。[1]

激酶实验

体外生化与细胞活性表征:

通过荧光偏振检测测量I型PI3K亚型的酶活性，监测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子的形成，因为它与荧光标记的PIP3竞争性结合到GRP-1 pleckstrin同源结构域。磷脂酰肌醇-3 -磷酸产物增加，导致荧光偏振信号减少，标记的荧光GRP-1蛋白结合位点被取代。I型PI3K亚型表达和纯化，作为异二聚体重组蛋白。购买Tetramethylrhodamine-标记的 PIP3(TAMRA-PIP3), di-C8-PIP2, 和PIP3 检测试剂。在10 mM Tris (pH 7.5), 25 μM ATP, 9.75 μM PIP2, 5%甘油，4 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0.05% (v/v) Chaps, 1 mM 二硫苏糖醇, 和2% (v/v) DMSO 60 ng/mL存在时，检测初始速率条件下PI3Kα。在25°C进行30分钟, 然后加入9 mM EDTA, 4.5 nM TAMRA-PIP3,和4.2 μg/mL GRP-1检测蛋白终止反应，在Envision酶标仪上读取荧光偏振。根据四参数方程拟合剂量-反应曲线，计算IC50值。每个值取三组实验的平均值，标准偏差小于几何平均值。

动物实验

Animal Models: MCF7-neo/Her2 移植瘤模型

Formulation: 0.5% 甲基纤维素和0.2% Tween-80

Dosages: 1.4, 2.8, 5.8, 11.25, 或 22.5 mg/kg

Administration: 口服处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Ndubaku CO, et al. J Med Chem, 2013, 56(11), 4597-4610.

溶解度 (25°C)