生物活性
INCB086550能够选择性抑制PD-L1,对人、猕猴和大鼠PD-L1的IC50分别为3.1 nM、4.9 nM和1.9 nM;而在10 μM时,INCB086550也无法抑制PD-L2与PD-1的结合。INCB086550通过结合PD-L1蛋白,显著抑制PD-1/PD-L1信号轴,导致PD-L1二聚及内化,并在多种小鼠肿瘤模型上有良好的抑瘤效应。
体外研究发现:INCB086550能够选择性的抑制PD-L1:INCB086550对人、猕猴和大鼠PD-L1的半数最大抑制浓度(IC50)分别为3.1 nM、4.9 nM和1.9 nM;而在10 μM时,INCB086550也无法抑制PD-L2与PD-1的结合。
在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞上,INCB086550能够显著抑制PD-1与人源PD-L1的结合,其IC50为13 nM,且当INCB086550浓度超过160 nM时,抑制效果超过90%。
流式、共聚焦等实验结果显示,INCB086550和PD-L1单克隆抗体(Atezolizumab、Durvalumab)竞争结合相同位点;INCB086550会迅速诱导PD-L1的二聚化和内化,并使其转移至细胞核内,降低细胞表面的PD-L1水平。
INCB086550阻断PD-L1后,导致PD-1招募蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP)能力下降,从而增强活化T细胞核因子(NFAT)信号强度,促进人外周血中的免疫细胞分泌IFN-γ。
体内抗肿瘤药效:在小鼠结肠癌细胞系MC38(表达人源PD-L1)的移植瘤模型上,每天两次的2 mg/kg、20 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550给药后,第16天,其肿瘤体积分别下降32%、66%和69%。
在NSG重度联合免疫缺陷小鼠上,注射人CD34阳性的造血干细胞,并进行乳腺癌(MDA-MB-231)荷瘤实验,构建人源化小鼠肿瘤模型。荷瘤小鼠经过每天两次的20 mg/kg、60 mg/kg和200 mg/kg的INCB086550给药后,第21天,其肿瘤体积分别下降55%、54%和61%。没有观察到可见的副作用。
化学数据
分子量 | 693.79 |
分子式 | C41H39N7O4 |
CAS号 | 2230911-59-6 |
纯度 | >98% |
溶解性(25°C) | Water ≥ 60 mg/mL |
储存和运输条件 | 固体粉末: -20°C 冷藏长期储存 常温运输及临时存放 |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表(数据来源于FDA指南)
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量,对于特殊产品,请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
---|
1 mM | 1.4414 mL | 7.2068 mL | 14.4136 mL |
5 mM | 0.2883 mL | 1.4414 mL | 2.8827 mL |
10 mM | 0.1441 mL | 0.7207 mL | 1.4414 mL |