生物活性
体外研究:MI-538抑制ML50为83nM的MLL白血病细胞的增殖。 MI-538对不存在MLL易位的对照细胞系HL-60和HM-2的生长没有影响(高达6μM),表现出对MLL融合蛋白转化细胞的良好选择性。 MI-538以低纳摩尔亲和力(Kd = 6.5nM)与menin结合。 其有效的细胞活性源于对menin的改善的结合亲和力以及可能增加的细胞膜通透性。 用MI-538治疗可以显着抑制Hoxa9和Meis1基因的表达。 约100nM 27足以在MLL-AF9细胞中减少约50%的Hoxa9表达,并且在Meis1表达上看到甚至更显着的作用。
体内研究:使用MI-538治疗导致MV4; 11肿瘤体积明显减少约80%,而不会导致体重的显着降低,10%以下的显着毒性迹象。 MI-538显示出显着改善的暴露(曲线下面积,AUC,值),血浆中的Cmax(最大化合物浓度)和最小的清除值。 MI-538的半衰期约为1.6小时。 MI-538口服生物利用度高(?50%)。
化学数据
分子量 | 566.6 |
分子式 | C27H25F3N8OS |
CAS号 | 1857417-10-7 |
纯度 | >98% |
溶解性(25°C) | 10mM in DMSO |
储存和运输条件 | 固体粉末: -20°C 冷藏长期储存 常温运输及临时存放 |
实验操作 来自于公开的文献,仅供相同实验参考(如实验材料、目的不同,请参考其他文献)
细胞实验 |
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细胞系 | human MLL leukemia cell lines |
方法 | We assessed the effect of this compound in human MLL leukemia cell lines, MV4;11 and MOLM13, harboring two different MLL translocations (MLL-AF4 and MLL-AF9, respectively) |
浓度 | 45 mg/kg |
处理时间 | |
动物实验 |
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动物模型 | C57BL/6 mice |
配制 | DMSO/PEG400/water (5:40:55, v/v/v) |
剂量 | 15 mg/kg |
给药处理 | i.v. |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表(数据来源于FDA指南)
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量,对于特殊产品,请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
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1 mM | 1.7649 mL | 8.8246 mL | 17.6491 mL |
5 mM | 0.353 mL | 1.7649 mL | 3.5298 mL |
10 mM | 0.1765 mL | 0.8825 mL | 1.7649 mL |