生物活性
体外研究：沃利替尼Volitinib具有精细的激酶选择性和优异的效力。 Volitinib在胃细胞系组中显示出高度选择性特征，仅在具有失调cMET的那些细胞系（EC50值为0.6nM / L-12.5nM / L）中有效地抑制细胞生长。 Volitinib具有较高的膜通透性，无Caco-2细胞单层外排运输，并且可显示可忽略的P-gp抑制（IC50> 17μM）。沃利替尼 Volitinib在人肝微粒体中没有显示可逆的或基于机制的CYP抑制，并且在人肝细胞中没有诱导CYP1A2和CYP3A4。
体内研究：在小鼠药代动力学研究（雄性ICR小鼠）中，化合物的清除率为4.28L /（h·kg），半衰期为1.7小时。尽管口服生物利用度适中（F = 27.2％），但整体血浆暴露量要高得多。 Volitinib在U87MG皮下异种移植模型中显示剂量依赖性肿瘤生长抑制。其治疗导致3/3 cMET失调的GC PDX模型中c-MET信号传导的药效调节和有效的肿瘤停滞，但在GC对照模型中具有可忽略的活性。 Volitinib具有中等血浆蛋白结合率（大鼠，狗和人中60％?70％，小鼠中40％，猴中80％），并且在大鼠的不同器官中表现出广泛的分布，在肝和肾中高暴露，非常与血浆水平相比，脑，脊髓和睾丸低。在小鼠，大鼠和狗的PK研究中，Volitinib在高暴露下显示出快速口服吸收（T max <2.5h），并且可接受的生物利用度分别为27.2％，42.6％和86.3％。小鼠，大鼠和狗的体内清除率（CL）分别为11.0,11.8和3.5mL / min / kg，显示出低的提取率。稳定状态下的分布体积（Vss）分别为0.4,1.4和1.4 L / kg，表明分布格局为中等偏低。 Volitinib也显示线性药代动力学（PK），剂量范围为大鼠1至25 mg / kg，狗2至10 mg / kg。食物几乎不影响其在狗中的PK特征。相比之下，猴子中的伏替替尼显示出与体外代谢结果一致的显着高的提取率（CL = 17.2mL / min / kg）。考虑到伏立替尼的快速吸收（Tmax = 1.9 h）和中度低分布（Vss = 0.7 L / kg），猴子中伏立替尼口服生物利用度差（1.9％）被认为是过度首过提取的结果。总体而言，伏替尼布表现出良好的临床前PK / ADME性质。
化学数据
| 分子量 | 345.36 |
| 分子式 | C17H15N9 |
| CAS号 | 1313725-88-0 |
| 纯度 | >99% |
| 溶解性（25°C） | DMSO 16 mg/mL |
| 储存和运输条件 | 固体粉末： -20°C 冷藏长期储存
常温运输及临时存放 |
实验操作 来自于公开的文献，仅供相同实验参考（如实验材料、目的不同，请参考其他文献）
| 细胞实验 |
|---|
| 细胞系 | NCI-H441 cells |
| 方法 | NCI-H441 cells are plated at a density of 15,000 cells/well in RPMI-1640 medium with 10% FBS in 96-well plates. After incubation overnight, cells are then treated with serially diluted test compounds at 37 ℃ for 1 h. Then the medium is removed, and cells are lysed in 100 μL/well lysis buffer (1% NP-40, 20 mM Tris/pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 2 mM EDTA, 1 mM activated sodium orthovanadate, 10 mg/mL Aprotinin, 10 mg/mL Leupeptin). The plates containing cell lysate are kept at -80℃ overnight. The next day, the plates are thawed on ice, mixed gently. 25 μL/well of lysates are added into the assay plates pre-coated with anti-p-Met antibody to detect p-c-Met signal. p-c-Met level is determined at 450 nm and 570 nm. |
| 浓度 | |
| 处理时间 | 1 h |
| 动物实验 |
|---|
| 动物模型 | Female athymic mice |
| 配制 | 0.5% CMC-Na (oral); 0.25% DMSO, 10% Solutol, 10% Ethanol and 79.75% Saline (i.v.) |
| 剂量 | 1.0, 2.5 and 10.0 mg/kg (oral); 2.5 mg/kg (i.v.) |
| 给药处理 | oral administration/i.v. |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表（数据来源于FDA指南）
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
| 重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
| 体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
| Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
| 动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
| 动物 A的Km系数 |
例如，依据体表面积折算法，将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量，需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数（3），再除以大鼠的Km系数（6），得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量，对于特殊产品，请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
| Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
|---|
| 1 mM | 2.8955 mL | 14.4776 mL | 28.9553 mL |
| 5 mM | 0.5791 mL | 2.8955 mL | 5.7911 mL |
| 10 mM | 0.2896 mL | 1.4478 mL | 2.8955 mL |
m.cnreagent.com