生物活性
AZD-0364是一种强效的选择性ERK1/2口服抑制剂,是参与RAS- RAF- MEK- ERK信号级联,调控细胞周期进展、细胞增殖、生存和转录中广泛表达的MAPK激酶。AZD-0364对ERK-2的抑制活性为IC50=0.0007 mcM。在体外测试中,AZD-0364在大鼠、狗和人体的清除率分别为10.2 x 10(6),3.5 x 10(6)和< 1 x 10(6) mcL/min/cells。
在体内试验中,AZD-0364在不同种属中均显示了良好的口服药代动力学性质,在大鼠、狗和人体的生物利用度分别为26%,53%和100%。在Calu6细胞的异种移植模型中,AZD-0364可以直接与目标蛋白phospho-p90RSK作用,在口服15 mg/kg的剂量下抑制93%的细胞增殖。日剂量50 mg/kg可使肿瘤缩小49%且未观察到动物体重减轻。在A549非小细胞肺癌异种移植模型中,口服日剂量25 mg/kg的AZD-0364与日剂量25 mg/kg的MEK1/2抑制剂selumetinib每日一次联合使用,也可观察到肿瘤组织的减小。
化学数据
分子量 | 494.50 |
分子式 | C24H24F2N8O2 |
CAS号 | 2097416-76-5 |
纯度 | >98% |
溶解性(25°C) | DMSO: ≥ 90 mg/mL |
储存和运输条件 | 固体粉末: -20°C 冷藏长期储存 常温运输及临时存放 |
实验操作 来自于公开的文献,仅供相同实验参考(如实验材料、目的不同,请参考其他文献)
细胞实验 |
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细胞系 | KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) A549, H2122, H2009, and Calu6 cell lines |
方法 | KRAS-mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) A549, H2122, H2009, and Calu6 cell lines are seeded in 384-well black, clear bottomed plates, cultured for 18-24 hours and treated with increasing concentrations of AZD-0364 (7.143 nM, 61 nM, 357 nM, 2.143 μM and 10 μM) and Selumetinib (0-10 μM) in a 6×6 dosing matrix. Cells are seeded at a concentration such that cells in untreated wells are approximately 80% confluent at the end of the assay. After 3 days of treatment, live cell number is determined using a Sytox Green endpoint. |
浓度 | 7.143 nM, 61 nM, 357 nM, 2.143 μM and 10 μM |
处理时间 | 3 days |
动物实验 |
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动物模型 | Female nude mice implanted subcutaneously (s.c.) on the left flank, with 5×106A549 cells |
配制 | |
剂量 | 25 mg/kg QD (four hours after first Selumetinib dose) |
给药处理 | peroral route |
不同实验动物依据体表面积的等效剂量转换表(数据来源于FDA指南)
| 小鼠 | 大鼠 | 兔 | 豚鼠 | 仓鼠 | 狗 |
重量 (kg) | 0.02 | 0.15 | 1.8 | 0.4 | 0.08 | 10 |
体表面积 (m2) | 0.007 | 0.025 | 0.15 | 0.05 | 0.02 | 0.5 |
Km系数 | 3 | 6 | 12 | 8 | 5 | 20 |
动物 A (mg/kg) = 动物 B (mg/kg) × | 动物 B的Km系数 |
动物 A的Km系数 |
例如,依据体表面积折算法,将化合物用于小鼠的剂量20 mg/kg 换算成大鼠的剂量,需要将20 mg/kg 乘以小鼠的Km系数(3),再除以大鼠的Km系数(6),得到化合物用于大鼠的等效剂量为10 mg/kg。
储备液配制
以下数据基于产品分子量,对于特殊产品,请参照COA中的储备液配制条件和说明进行操作。
Concentration / Solvent Volume / Mass | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
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1 mM | 2.0222 mL | 10.1112 mL | 20.2224 mL |
5 mM | 0.4044 mL | 2.0222 mL | 4.0445 mL |
10 mM | 0.2022 mL | 1.0111 mL | 2.0222 mL |