低氧诱导因子 1 (HIF1) 是在细胞对缺氧的反应中发挥至关重要作用的异二聚转录因子 (1)。HIF1 复合体由作为 PAS（Per、ARNT、Sim）家族碱性螺旋-环-螺旋蛋白的两个亚基 HIF-1α 和 HIF-1β 组成 (2)。HIF1 调节诸多基因类型转录，这些基因可促进低氧环境的反应，包括调节血管生成、红细胞生成、细胞周期、代谢和凋亡的基因。广泛表达的 HIF-1α 一般在常氧细胞中可通过泛素/蛋白酶体通路快速降解。在常氧条件下，HIF-1α 会发生脯氨酸羟基化，这会导致能够促进与希佩尔-林道 (VHL) 蛋白 E3 连接酶复合体结合的构象变化；随后发生泛素化和蛋白酶体降解 (3,4)。低氧条件和羟化酶化学抑制剂（如去铁敏和钴）均可抑制 HIF-1α 降解并且导致其稳定。此外，HIF-1α 可按不依赖于氧的方式，由各种细胞因子，经 PI3K-AKT-mTOR 通路诱导 (5-7)。

HIF-1β 也称作 AhR 胞核易位蛋白 (ARNT)，原因在于其具有与芳基烃受体 (AhR) 匹配以形成异二聚转录因子复合体的能力 (8)。HIF-1β 与 AhR 均可在生物异源物质代谢中发挥重要作用 (8)。此外，导致 TEL-ARNT 融合蛋白的染色体易位与急性成髓细胞性白血病相关 (9)。研究还表明，ARNT/HIF-1β 表达水平在2 型糖尿病患者的胰岛中显著下降，这表明 HIF-1β 在胰腺 β-细胞功能中发挥重要作用 (10)。

低氧诱导因子 (HIF) 是细胞应对缺氧所必需的 (11,12)。HIF α 亚基有多个同工型。研究发现，HIF-1α 和 HIF-2α 在某些人癌细胞中的表达增加。HIF-1α 具有促增殖活性和抗增殖活性，而 HIF-2α 没有抗增殖活性 (12)。因此，HIF-2α 可能在肿瘤形成中发挥重要作用 (12,13)。

FIH（HIF 抑制因子-1，HIF 天冬酰胺羟化酶）是一种依赖于双氧的天冬酰胺酰羟化酶，可通过羟基化靶蛋白天冬酰胺残基来改变靶蛋白功能 (14-16)。HIF 是一种在低氧条件下参与细胞周期调控的转录激活因子，也是 FIH 调控的重要靶标。FIH 作为氧传感器发挥作用，可在 HIF 的羧基末端转录激活结构域 (CAD) 的 Asn803 位点发生羟化，从而调节 HIF 功能 (17,18)。在正常氧期间，FIH 利用细胞氧羟化 HIF-1 并且防止 HIF-1 与转录辅助活化因子（包括 CBP/p300 相互作用的反式激活因子）相互作用。在低氧条件下，FIH 保持无活性并且不抑制 HIF，从而允许激活剂调节低氧条件下的基因转录 (17-19)。FIH 活性通过与 Siah-1 等蛋白的相互作用来调控，其中 Siah-1 会靶向 FIH 进行蛋白酶体降解 (20)。Cut 样同源域蛋白质 CDP 可以结合 FIH 启动子区，以在转录水平调节 FIH 表达 (21)。HIF 在 Thr796 的磷酸化还可以阻止 FIH 在 Asn803 上羟化 (22)。潜在 FIH 底物还包括具有锚蛋白重复结构域的蛋白质，如 Iκ-B、Notch 和 ASB4 (23-25)。

PHD1 (Egln2)、PHD-2 (Egln1) 和 PHD3 (Egln3) 均为脯氨酸羟化酶 Egln 家族的成员。它们可作为氧感应蛋白来催化 HIF 脯氨酸 564 和 402 的羟基化，从而启动通过 VHL/泛素通路进行的 HIF 降解的第一步 (26,27)。