Cap ’n’ collar (CNC)，亮氨酸拉链 (BZIP) 转录因子 NRF2（也称为核因子 E2 相关因子） 2 (NFE2L2)）是细胞抗氧化反应的主调节分子，通过与小型 MAF 蛋白异二聚化调节超过 200种在其调节区中含有抗氧化反应元件（ARES）的基因 (1)。NRF2 在所有细胞类型中表达，在稳态条件下，其基础蛋白水平通常保持较低，主要通过KEAP1（Kelch 样 ECH 关联蛋白 1）。在正常情况下，KEAP1靶向并与 NRF2 结合发生泛素化依赖性蛋白酶体降解。氧化应激后，KEAP1 在某些感应器半胱氨酸上发生修饰，影响其构象，因此干扰其与 NRF2 的结合，允许新合成的 NRF2 积聚并转移到胞核以激活其靶标基因，包括 HO-1（血红素氧合酶 1）和 NQO1 (NAD(p)H：喹酮氧化酶酶 1) (2,3）。另一种 NRF2 调节模式涉及自噬接头蛋白 p62（或 sequestosome 1 [SQSTM1]），以 KEAP1 依赖但非半胱氨酸依赖方式进行，即所谓的非典型途径。自噬是一种严密调节的细胞质量控制系统，可去除受损的蛋白质或细胞器。自噬还可在细胞饥饿应激条件下被激活，以降解大分子提供营养。p62，尤其是 Ser349（小鼠 p62 中为 Ser351） 磷酸化时，可以与 NRF2 竞争结合 KEAP1 ，结果导致 P62 螯合 KEAP1 进入自噬体，并阻止 KEAP1介导的 NRF2 降解。此过程也可能需要自噬蛋白 LC3。此外，研究还发现 KEAP1 对于自噬介导的降解是一种 P62 调节底物，表明 p62 还在控制 KEAP1 转化中起作用 (4,5）。自噬失调导致长时间的 NRF2 激活，这可能导致许多疾病，包括癌症和神经退行性疾病（6-9）。