胰岛素受体底物 1（IRS-1）是胰岛素受体激酶的主要底物之一（1）。IRS-1 包括多个酪氨酸磷酸化基序，作为与包含 SH2 结构域的蛋白质的接合位点，介导胰岛素的代谢和生长促进功能 (2-4)。IRS-1 也包含超过 30 个潜在的丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点。JNK (5) 和 IKK (6) 对 IRS-1 Ser307 位点进行磷酸化，Ser789 可通过 SIK-2 （AMPK 家族成员之一）进行磷酸化 (7)。PKC 和 mTOR 通路分别介导 IRS-1 的Ser612 和 Ser636/639 位点的磷酸化 (8,9)。IRS-1 在 Ser1101 的磷酸化可通过 PKCθ 介导，并导致细胞内胰岛素信号转导的抑制，提示其在某些肥胖模型中有一个潜在的胰岛素抗性机制 (10)。
大鼠/小鼠 IRS-1 (对应于人 IRS-1 的 Ser307) 的 Ser302 在胰岛素刺激期间快速磷酸化，且在 IRS-1 酪氨酸磷酸化中具有正向作用。短期氨基酸/尿葡萄糖饥饿造成的 Ser302 磷酸化抑制与 IRS-1 酪氨酸磷酸化的降低有关，而不抑制胰岛素受体自磷酸化或 Akt 磷酸化。这种阳性调节通路的缺陷可能为胰岛素抵抗的一种机制 (11) 。