Jak（Janus 激酶） 和 Stat（信号转导蛋白和转录激活剂）蛋白被多种配体的受体所使用，其中包括细胞因子、激素、生长因子和神经递质 (1)。Jaks 和 Stats 在癌基因、肿瘤进展、血管生成、细胞运动、免疫应答和干细胞分化中具有重要作用 (2-5)。因此，Jak/Stat 信号转导的调节对防止导致疾病进展的异常信号转导非常重要。调节 Jak/Stat 信号转导的两种方法涉及 SOCS 和 PIAS 蛋白 (6,7)。
SOCS（抑制因子或细胞因子信号转导）家族成员是细胞因子信号转导的负调节分子，可抑制 Jak/Stat 通路并且包含8 已知成员，包括最初确定的蛋白 CIS1（含细胞因子诱导型 SH2 蛋白）和 SOCS1-SOCS7。每个 SOCS 家族成员包含一个 SH2 中心域和称为 SOCS 盒的保守羧基末端基序。这些蛋白是细胞因子信号转导、增殖、分化和免疫应答的重要调节分子 (8-10)。SOCS 蛋白参与调节 30 种细胞因子，包括白介素、生长激素 (GH)、干扰素、瘦素和白血病抑制因子 (7)。SOCS1 也称 JAB（Janus 激酶结合蛋白）和 SSI-1（Stat 诱导的 Stat 抑制剂-1），与 SOCS3 的同源性最大，两者均受细胞因子的高度诱导 (7,11)。SOCS1 和 SOCS3 直接抑制 Jak 活性；SOCS1 通过位于激酶激活环中的磷酸酪氨酸的相互作用抑制 Jak，而 SOCS3 则通过其 SH2 结构域抑制 Jak (12,13)。除了抑制 Jak/Stat 信号转导外，SOCS1 和 SOCS3 的 SOCS 盒还可以触发泛素介导的Jak / Stat 通路内外的蛋白降解 (14,15)。SOCS2 还可以在细胞因子刺激下受到诱导，并且 SOCS2 的活性通过其 SH2 结构域与酪氨酸磷酸化受体结合而主要与 GH 和胰岛素样生长因子信号转导相关联 (11,16)。
PIAS（激活的 Stat 的 蛋白抑制剂）蛋白, 包括 PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy (PIAS4) 最初根据它们与转录因子的 Stat 家族的相互作用对其进行特征描述 (16,17)。PIAS1、PIAS3 和 PIASx 分别与 Stat1、Stat3 和 Stat4 相互作用并抑制它们 (17-19)。PIAS 家族包含一个保守的 RING 结构域，该结构域已被连接作为 SUMO（泛素相关的小修饰因子）连接酶，将 SUMO 缀合酶 Ubc9 与其底物蛋白偶联，从而通过不同机制（包括 NF-κB、c-Jun、Oct-4、p53 和 SMAD）调节转录因子。PIAS4 是 Ets-1的特异性 SUMO-E3 连接酶，除了改变胞核定位和减少 C/EBPδ 的转录活性外，还可以抑制 Ets-1 依赖性转录，从而加强细胞增殖和迁移 (20,21)。