EAI045

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EAI045

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1942114-09-1

包装与价格：

包装	价格(元)
10mg	电议
25mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	383.40
Cas No.	1942114-09-1
Formula	C₁₉H₁₄FN₃O₃S
Solubility	≥38.3 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
Chemical Name	(Z)-2-(5-fluoro-2-hydroxyphenyl)-2-(1-oxoisoindolin-2-yl)-N-(thiazol-2-yl)acetimidic acid
Canonical SMILES	FC1=CC(C(N2CC3=CC=CC=C3C2=O)/C(O)=N/C4=NC=CS4)=C(O)C=C1
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

EAI045 是一个变构抑制剂，可以有选择地抑制抗药性的EGFR突变体，但是不会影响野生型的受体。

EGFR表皮生长因子受体是一个细胞表面受体的酪氨酸激酶。这个受体的激活形成二聚体，和酪氨酸的自磷酸化。它会诱导一系列的下游细胞反应，比如，基因表达的修饰，细胞增殖，和细胞骨架的重组。

EAI1045 针对L858R/T790M 突变体的IC50是3nM, 并且在1mM ATP中，对于野生型EGFR来说有1000倍特异性。 EAI045 和 10 μg/ml cetuximab 联合用药，能抑制EGFR (L858R/T790M) Ba/F3细胞的增殖（IC50大约10nM）.

小鼠每天胃管喂食 60mg/kg的 EAI045，并隔天联合1mg cetuximab的腹腔注射，表现出明显的肿瘤退化，但是单独EAI045治疗并没有反应。

在exon19del/T790M 和L858R/T790M/C797S 小鼠上的药效学研究指明了EAI045 和cetuximab联合治疗有效地抑制EGFR的磷酸化和下游信号蛋白，但在exon19del/T790M突变不敏感的小鼠内没有该效应。

参考文献：
1. Jia Y, Yun CH, Park E et al.Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 May 25;534(7605):129-32.

试验操作

细胞实验[1]:
细胞系	EGFR突变细胞系（H1975和H3255）; HaCaT细胞
溶解方法	该化合物可溶于DMSO。为了获得更高的浓度，可以将离心管在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。原液可以在-20℃以下储存几个月。
反应条件	0-100 μM; 3天
应用	在H1975细胞中，EAI045有效降低，但不能完全消除EGFR自磷酸化，并且有效抑制EGFR Y1173磷酸化，EC50值为2nM。在H1975和H3255细胞系中，EAI045（10μM）没有显示出抗增殖作用。 EAI045抑制L858R / T790M和L858R突变体细胞的增殖，但不抑制外显子19del / T790M或亲本Ba / F3细胞的增殖，表明靶向突变体的选择性活性。
动物实验[1]:
动物模型	EGFR-TL (L858R/T790M)和EGFR-TD (exon19del/T790M)小鼠
剂量	60 mg/kg，每天口服; 溶于10% NMP (10% 1-甲基-2-吡咯烷酮: 90% PEG-300); 4周
应用	在EGFR L858R / T790M突变型肺癌小鼠模型中，剂量为20mg/kg的EAI045显示最大血浆浓度为0.57μM，半衰期为2.15h，口服生物利用度为26%。EAI045（60mg / kg）和西妥昔单抗的组合显示出明显的肿瘤消退。EAI045与西妥昔单抗组合有效抑制EGFR和下游信号蛋白的磷酸化。
注意事项	请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同，这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
References: [1]. Jia Y, Yun CH, Park E et al. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 May 25;534(7605):129-32.