VX-745

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VX-745

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

209410-46-8

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
10mg	电议
50mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	436.27
Cas No.	209410-46-8
Formula	C₁₉H₉Cl₂F₂N₃OS
Solubility	≥21.8 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥2.1 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic
Chemical Name	5-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2,4-difluorophenyl)sulfanylpyrimido[1,6-b]pyridazin-6-one
Canonical SMILES	C1=CC(=C(C(=C1)Cl)C2=C3C=CC(=NN3C=NC2=O)SC4=C(C=C(C=C4)F)F)Cl
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

VX-745是p38αMAPK的第一代抑制剂，在沃纳综合征真皮成纤维细胞中，IC50值为1.0 μM[1]。

哺乳动物MAP激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶，具有4个亚家族：ERK、JNK、MAPKp38和ERK5。MAPK途径在从细胞膜到细胞核的信号传递中起关键作用，也参与了许多细胞内信号通路和细胞过程（生长、分化、应激反应、癌症的发展）[2]。 MAPKp38最初是从脂多糖刺激的单核细胞中分离得到的。根据其在组织中的分布、激酶活化的调节和下游底物的后续磷酸化，它被分成四个亚型：p38α、p38β、p38γ和p38δ[3]。

VX-745选择性地抑制p38αMAPK激酶，被视为抗炎候选。使用PBMC或全血进行实验，VX-745可以抑制IL-1β和TNF-α的分泌[4]。在人真皮成纤维细胞中，VX-745可以阻断p38信号，恢复沃纳综合征的衰老表型[5]。

参考文献：?
[1]. Bagley, M.C., et al., Microwave-assisted Ullmann C-S bond formation: synthesis of the P38alpha MAPK clinical candidate VX-745. J Org Chem, 2009. 74(21): p. 8336-42.
[2].?Dent, P., et al., MAPK pathways in radiation responses. Oncogene, 2003. 22(37): p. 5885-96.
[3].?Dominguez, C., D.A. Powers, and N. Tamayo, p38 MAP kinase inhibitors: many are made, but few are chosen. Curr Opin Drug Discov Devel, 2005. 8(4): p. 421-30.
[4].?Duffy, J.P., et al., The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38alpha Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett, 2011. 2(10): p. 758-63.
[5]. Bagley, M.C., et al., Gram-scale synthesis of the p38alpha MAPK-inhibitor VX-745 for preclinical studies into Werner syndrome. Future Med Chem, 2010. 2(9): p. 1417-27.

试验操作

激酶实验 [1]:
分光光度法偶联酶检测	在含10%甘油，10 mM MgCl2，2.5 mM磷酸烯醇丙酮酸，200 μM NADH，150 μg/mL丙酮酸激酶，50 μg/mL 乳酸脱氢酶以及200 μM EGF受体肽 (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR) 的0.1 M HEPES缓冲液（pH 7.5）中，加入15 nM p38α或p38β，再加入溶于DMSO的VX-745，将混合物置于30 °C下孵育10分钟。在p38α和p38β试验中，分别加入100 μM和70 μM ATP开始反应。在340 nm处，测定吸光值的降低值，以监测反应速率。从作为抑制剂浓度的函数的速率数据评估IC50。
细胞实验 [2]:
细胞系	人类骨髓基质细胞 (BMSCs) 和多发性骨髓瘤 (MM) 细胞
制备方法	在DMSO中的溶解度大于21.8 mg/mL。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。
反应条件	60 nM ~ 20 μM；48小时
实验结果	在BMSCs中，VX-745抑制IL-6和VEGF分泌，同时不影响细胞活力。VX-745抑制TNF-α诱导的IL-6分泌。此外，VX-745抑制MM细胞粘附到BMSCs诱导的MM细胞增殖和BMSCs分泌IL-6。上述结果表明，VX-745能抑制骨髓环境中旁分泌MM细胞生长，并克服细胞粘附相关的耐药性。
动物实验 [1]:
动物模型	II型胶原诱导的关节炎 (CIA) 小鼠模型
给药剂量	2.5、5和10 mg/kg；口服给药；每天2次，持续20天
实验结果	在CIA小鼠模型中，VX-745在2.5 mg/kg、5 mg/kg和10 mg/kg的剂量下，使炎症评分分别改善了27%、31%和44%。此外，与溶媒对照组相比，VX-745使组织学评分改善了32 ~ 39%。上述结果表明VX-745对骨质和软骨侵蚀具有保护作用。
注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Duffy, J.P., et al., The Discovery of VX-745: A Novel and Selective p38alpha Kinase Inhibitor. ACS Med Chem Lett, 2011. 2(10): p. 758-63. [2]. Hideshima T, Akiyama M, Hayashi T, Richardson P, Schlossman R, Chauhan D, Anderson KC. Targeting p38 MAPK inhibits multiple myeloma cell growth in the bone marrow milieu. Blood. 2003 Jan 15;101(2):703-5.

生物活性

描述	VX-745是p38α有效的选择性抑制剂，IC50值为10 nM。
靶点	p38α	p38β
IC50	10 nM	220 nM