CAS NO: | 1542705-92-9 |
包装 | 价格(元) |
10mM (in 1mL DMSO) | 电议 |
5mg | 电议 |
10mg | 电议 |
50mg | 电议 |
100mg | 电议 |
Physical Appearance | A solid |
Storage | Store at -20°C |
M.Wt | 413.47 |
Cas No. | 1542705-92-9 |
Formula | C24H23N5O2 |
Solubility | insoluble in H2O; ≥20.65 mg/mL in DMSO; ≥4.4 mg/mL in EtOH |
Chemical Name | 1-(4-(benzylamino)-7,8-dihydro-5H-pyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)-2-methyl-1H-indole-4-carboxamide |
Canonical SMILES | O=C(N)C1=CC=CC2=C1C=C(C)N2C3=NC(NCC4=CC=CC=C4)=C5COCCC5=N3 |
运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
一般建议 | 为了使其更好的溶解,请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异,仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限,请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存,请尽快用完。 |
CB-5083是P97的口服生物可利用的抑制剂。P97是一种AAA-ATP酶,参与多种细胞功能,如细胞器膜同型融合和胞内物质分选。P97也被称为含valosin蛋白,在调节蛋白质稳态中起着重要的作用[1]。其 IC50值为15.4 nM。
体外实验:CB-5083是P97的第二个ATPase结构域的选择性抑制剂。 CB-5083可能与ATP竞争相同的结合位点,但可以采用不同的朝向[2]。CB-5083对野生型(WT)P97的IC50是15.4 nM。CB-5083可剂量依赖性地增加HEK293T、A549和HCT116细胞系中胞质蛋白降解[1]。2.5 μM的CB-5083处理A549细胞24小时可诱导癌细胞死亡[1]。
活体实验:在患有HCT116、A549肺癌和AMO-1多发性骨髓瘤异种移植肿瘤的雌性裸鼠中,100 mg/kg的CB-5083口服给药6小时,表现出明显的抗肿瘤效果(TGI = 63%,p< 0.0001)[1,2]。
临床试验:CB-5083已进入针对多发性骨髓瘤患者及实体瘤的临床试验第一阶段。
参考文献:
Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an Approach to Treat Cancer through Disruption of Protein Homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665.Zhou H J, Wang J, Yao B, et al. Discovery of a First-in-Class, Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of the p97 AAA ATPase (CB-5083)[J]. Journal of medicinal chemistry, 2015, 58(24): 9480-9497.
激酶实验 [1]: | |
结合实验 | 使用标准的基于NADH的偶联动力学ATP酶实验对CB-5083针对p97和突变体的IC50进行测定。该测定在50 μl体积的384孔板中进行,包含60 nM p97酶、500 μM ATP、3单位/ml丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶、250 μM NADH和3.75 mM磷酸烯醇丙酮酸盐。在37℃孵育2小时后,于340 nM波长下测量ATP水解依赖性NADH的降低。在ATP浓度增加的NADH测定中测量了CB-5083的ATP竞争力。对于ADP-glo测定,将化合物稀释于DMSO中,进行三倍十点连续稀释以获得10 μM至0.16 nM的测定浓度。在37℃下将20 nM p97和20 μM ATP和连续稀释的化合物在5 μl体积中孵育15分钟进行测定。加入ADP glo试剂1和2。通过读取发光值并将其拟合为4点S形曲线来获得每种化合物的IC50。 |
细胞实验 [1]: | |
细胞系 | 稳定表达TCRα-GFP的HEK293T,A549和HCT116细胞系 |
溶解方法 | 该化合物在DMSO中的溶解度大于20.7 mg/mL。若获取更高浓度的溶液,可在37℃下孵育10分钟,随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
反应条件 | 2.5 μM,6 hr |
应用 | 在稳定表达TCRα-GFP的人类胚胎肾293T细胞中,CB-5083以剂量依赖性方式诱导TECα-GFP在ER中的积累,EC50为0.73 ± 0.04 μM。在肺癌细胞系A549中,CB-5083导致多泛素化蛋白质的积累。在HCT116细胞中,CB-5083导致较高分子量的K48泛素化蛋白质的积累。 |
动物实验 [2]: | |
动物模型 | 来自结肠直肠腺癌的HCT116、来自非小细胞肺癌的NCI-H1838、源自浆细胞瘤的AMO-1异种移植的裸鼠或SCID-Beige小鼠,和结肠直肠癌患者来源的异种移植(PDX)模型 |
给药剂量 | 口服,25和100 mg/kg,6 hr,每天口服管饲一次(qd)或两次(bid)连续4天,停药3天,即(qd4/3off)周期。 |
应用 | 口服CB-5083(25和100 mg/kg)诱导UPR和细胞凋亡。口服CB-5083抑制小鼠中人肿瘤异种移植物的生长。 |
注意事项 | 由于实验环境的不同,实际溶解度可能与理论值略有不同,请测试室内所有化合物的溶解度。 |
References: [1]. Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer Cell, 2015, 28(5): 653-665. |