Dovitinib(TKI-258,CHIR-258)

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本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

405169-16-6

包装与价格：

包装	价格(元)
5mg	电议
25mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Storage	Store at -20°C
M.Wt	392.43
Cas No.	405169-16-6
Formula	C₂₁H₂₁FN₆O
Solubility	insoluble in H2O; insoluble in EtOH; ≥36.35 mg/mL in DMSO
Chemical Name	(3Z)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one
Canonical SMILES	CN1CCN(CC1)C2=CC3=C(C=C2)NC(=C4C(=C5C(=NC4=O)C=CC=C5F)N)N3
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

Dovitinib（TKI258，CHIR-258）是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于FLT3、KIT、FGFR、VEGFR、PDGFRα和PDGFRβ，IC50值分别为1 nM、2 nM、8-9 nM、8-13 nM、210 nM和27 nM[1]。

TKI258特异性抑制ZNF198-FGFR1或BCR-FGFR1细胞的活力，IC50值为150 nM或90 nM。TKI258以剂量依赖的方式抑制ERK和STAT5的磷酸化。TKI258也可以特异性抑制FGFR1OP2-FGFR1阳性KG1和KG1A细胞系的增殖和存活，增加细胞凋亡的水平[2]。在肝癌（HCC）细胞中，TKI258与tigatuzumab联合使用可恢复HCC细胞对TRAIL和tigatuzumab诱导的细胞凋亡的敏感性。TKI258抑制STAT3的磷酸化，从而减少Mcl-1、Survivin和Cylcin D1的蛋白水平。TRAIL与TKI258联合使用可增加SHP-1的活性[3]。TKI258抑制FGFR3，从而减少华氏巨球蛋白血症（WM）细胞的存活，增加细胞凋亡，诱导细胞周期停滞。TKI258减少WM与骨髓元件的相互作用，抑制其增殖。TKI258与其它药物具有加和效应[4]。

在体内，tigatuzumab与TKI258联合使用可抑制Huh-7异种移植肿瘤的生长[3]。TKI258减少WM肿瘤的发展[4]。

参考文献：
[1]. Trudel S, Li ZH, Wei E, Wiesmann M, Chang H, Chen C, Reece D, Heise C, Stewart AK. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood. 2005 Apr 1;105(7):2941-8.
[2]. Chase A, Grand FH, Cross NC. Activity of TKI258 against primary cells and cell lines with FGFR1 fusion genes associated with the 8p11 myeloproliferative syndrome. Blood. 2007 Nov 15;110(10):3729-34.
[3]. Chen KF, Chen HL, Liu CY, Tai WT, Ichikawa K, Chen PJ, Cheng AL. Dovitinib sensitizes hepatocellular carcinoma cells to TRAIL and tigatuzumab, a novel anti-DR5 antibody, through SHP-1-dependent inhibition of STAT3. Biochem Pharmacol. 2012 Mar 15;83(6):769-77.
[4]. Azab AK, Azab F, Quang P, Maiso P, Sacco A, Ngo HT, Liu Y, Zhang Y, Morgan BL, Roccaro AM, Ghobrial IM. FGFR3 is overexpressed waldenstrom macroglobulinemia and its inhibition by Dovitinib induces apoptosis and overcomes stroma-induced proliferation. Clin Cancer Res. 2011 Jul 1;17(13):4389-99.

试验操作

激酶实验 [1]:
抑制活性	通过使用时间分辨荧光（TRF）或放射性形式的方法，测量CHIR-258对活性酶催化磷酸盐向底物转移的抑制作用，确定CHIR-258对RTK抑制的IC50值。在50 mM HEPES、pH 7.0、2 mM MgCl2、10 mM MnCl2、1 mMNaF、1 mM二硫苏糖醇（DTT），1 mg/mL牛血清白蛋白（BSA），0.25 μM生物素化肽底物（GGGGQDGKDYIVLPI）缓冲液中，依据相应酶的Km加入1至30 μM三磷酸腺苷（ATP），ATP浓度为Km值或低于Km值。对于c-KIT和FLT3反应，使用pH 7.5的反应条件，在0.25至1 μM生物素化肽底物（GGLFDDPSYVNVQNL）的条件下，加入0.2至8 μM ATP。反应在室温下孵育1至4小时，最终在含有终止反应缓冲液（25mM EDTA，50mM HEPES，pH7.5）的链霉素包被的微量滴定板上捕获磷酸化多肽。
细胞实验 [1]:
细胞系	人类多发性骨髓瘤(MM)细胞系和B9细胞
溶解方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于36.4mg/mL。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。
反应条件	100 nM CHIR-258，48-96 h.
实验结果	Dovitinib是受体酪氨酸激酶的抑制剂。Dovitinib选择性抑制表达野生型（WT）或激活的突变型FGFR3的人骨髓瘤细胞系和B9细胞的生长。Dovitinib也引起细胞抑制和产生细胞毒性作用，并抑制下游细胞外信号调节激酶（ERK）1/2磷酸化。
动物实验 [1]:
动物模型	携带3×107 KMS11细胞的6至8周龄的雌性BNX小鼠
剂量	10、30或60 mg/kg，持续21天，口服
溶解方法	溶于二甲基亚砜（DMSO）中，储备浓度为20 mM。动物实验：在5 mM柠檬酸盐缓冲液中配制。
实验结果	10 mg/kg、30 mg/kg和60 mg/kg dovitinib具有抗肿瘤效应，分别抑制48％、78.5％和94％的肿瘤生长。体重减轻是一种显著的毒性标志，在所有治疗组中没有观察到体重减轻的现象。60 mg/kg剂量的dovitinib可完全抑制FGFR3。CHIR-258诱导细胞抑制和细胞毒性反应。
注意事项	请测试所有化合物在室内的溶解度，实际溶解度和理论值可能略有不同。这是由实验系统的误差引起的，属于正常现象。
References: [1]. Trudel S, Li ZH, Wei E, et al. CHIR-258, a novel, multitargeted tyrosine kinase inhibitor for the potential treatment of t(4;14) multiple myeloma. Blood, 2005, 105(7): 2941-2948.

生物活性

描述	Dovitinib是多靶点RTK抑制剂，作用于FLT3、c-Kit和FGFR1，IC50值分别为1 nM、2 nM和8 nM。
靶点	FLT3	c-Kit	FGFR1	VEGFR3/FLT4	FGFR3	VEGFR1/FLT1
IC50	1 nM	2 nM	8 nM	8 nM	9 nM	10 nM