URMC-099

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URMC-099

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1229582-33-5

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
25mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Storage	Store at -20°C
M.Wt	421.54
Cas No.	1229582-33-5
Formula	C₂₇H₂₇N₅
Solubility	≥21.1 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH
Chemical Name	3-(1H-indol-5-yl)-5-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
Canonical SMILES	CN1CCN(CC1)CC2=CC=C(C=C2)C3=CN=C4C(=C3)C(=CN4)C5=CC6=C(C=C5)NC=C6
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

URMC-099是一种可口服的和脑通透性的MLK3抑制剂，IC50值为14 nM[1]。

混合性谱系激酶3（Mixed Lineage Kinase 3，MLK3）是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，调控MAPK8/JNK信号级联反应，也可以激活ERK和p38。MLK3的激活可以刺激细胞运动和迁移[1][2]。

URMC-099是一种新型可口服的MLK3抑制剂。在小鼠BV-2小胶质细胞中，URMC-099抑制LPS诱导的TNFα的释放。在原代人单核细胞中，URMC-099抑制HIV-1 Tat诱导的细胞因子的释放[1]。在嗜中性粒细胞中，URMC-099抑制fMLP诱导的趋化性和F-肌动蛋白的形成[2]。

在脑内注射HIV-1 Tat的小鼠中，URMC-099抑制磷酸化JNK的上调。在HIV相关神经认知障碍（HAND）临床前模型中，URMC-099抑制多种激酶途径，包括MLK3和LRRK2（IC50 = 11 nM）。

URMC-099减少炎性细胞因子的生产，保护神经元结构，改变小胶质细胞对HIV-1 Tat做出的形态和超微结构响应[1][3]。在野生型C57Bl/6小鼠中，URMC-099抑制fMLP诱导的嗜中性粒细胞在腹膜中的积累[2]。在感染人源化NOD/SCID/IL2Rγc-/-小鼠中，URMC-099与nanoATV联合给药剂量依赖性地减少HIV-1p24病毒载量和反转录酶的活性，减少淋巴组织中HIV-1感染的CD4+ T细胞的数量[4]。

参考文献：
[1]. Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB, et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem, 2013, 56(20): 8032-8048.
[2]. Polesskaya O, Wong C, Lebron L, et al. MLK3 regulates fMLP-stimulated neutrophil motility. Mol Immunol, 2014, 58(2): 214-222.
[3]. Marker DF, Tremblay Mè, Puccini JM, et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci, 2013, 33(24): 9998-10010.
[4]. Zhang G, Guo D, Dash PK, et al. The Mixed Lineage Kinase-3 Inhibitor URMC-099 Improves Therapeutic Outcomes for Long-Acting Antiretroviral Therapy. Nanomedicine, 2015. pii: S1549-9634(15)00187-2.

试验操作

细胞实验 [1]:
细胞系	人单核细胞
制备方法	溶解度有限。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37℃加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20℃可放置数月。
反应条件	37℃
实验结果	URMC-099以剂量依赖性方式有效抑制TNF-α、MCP-1、IL-6和IL-8，这些物质对HIV-1相关神经认知障碍（HAND）的发病机理至关重要。与仅Tat处理相比，URMC-099对TNFα和IL-6的最低药物浓度为100 nM，而对MCP1为300 nM。
动物实验 [2]:
动物模型	Tat小鼠模型
给药剂量	注射
实验结果	在Tat暴露之前和之后使用URMC-099处理，在Tat注射位点部分保持正常Map2染色。Tat暴露显著降低注射部位的斑点密度，URMC-099将斑点密度恢复至对照水平。此外，URMC-099改变暴露于HIV-1 Tat的小胶质细胞的形态和神经元相互作用。
注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内
References: 1. Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB et al. Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem. 2013 Oct 24;56(20):8032-48. 2. Marker DF, Tremblay M, Puccini JM et al. The new small-molecule mixed-lineage kinase 3 inhibitor URMC-099 is neuroprotective and anti-inflammatory in models of human immunodeficiency virus-associated neurocognitive disorders. J Neurosci. 2013 Jun 12;33(24):9998-10010.