Tivantinib(ARQ 197)

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Tivantinib(ARQ 197)

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

905854-02-6

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
20mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	369.42
Cas No.	905854-02-6
Formula	C₂₃H₁₉N₃O₂
Synonyms	ARQ-197;ARQ197
Solubility	≥18.47 mg/mL in DMSO; ≥2.29 mg/mL in H2O with gentle warming; ≥4.32 mg/mL in EtOH
Chemical Name	(3S,4R)-3-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinolin-1-yl)-4-(1H-indol-3-yl)pyrrolidine-2,5-dione
Canonical SMILES	O=C([C@H](C(C1=CC=C2)=CN3C1=C2CCC3)[C@@H]4C5=CNC6=CC=CC=C56)NC4=O
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

Tivantinib（ARQ 197）是一种可口服的、非ATP竞争性的和选择性的met原癌基因（c-MET）小分子抑制剂，抑制重组人c-MET，Ki值约为355 nmol/L。

c-MET，一种受体酪氨酸激酶，是肝细胞生长因子（HGF）的高亲和性受体。HGF/c-MET信号通路的失调在人类癌症中频繁发生[1]。

Tivantinib对VEGF受体-3（FLT4）、p21激活激酶3、钙调蛋白依赖性蛋白激酶II delta和Pim-1具有弱的抑制活性[1]。Tivantinib对广泛的人类肿瘤细胞系具有细胞毒性效应，EC50值介于300-600 nmol / L[4]。值得注意的是，A549、H3122、PC9 (Del E746_A750)、PC9 GR4 (Del E746_A750/T790M)、HCC827、HCC827 GR6、H1993和EBC-1细胞系对tivantinib具有一定程度的敏感性，IC50值介于0.36-0.8 μM之间[5]。在肿瘤细胞系GTL-16、MKN-45、Hs746T、SNU-5、EBC-1、H1993、NCI-H441、A549、HCT-116、U87-MG、A2780和TOV-112D中，tivantinib以不依赖c-MET基因扩增和MET蛋白表达的方式抑制细胞增殖，EC50值介于60-600 nmol/L。进一步研究表明，tivantinib促进有丝分裂停滞，阻止细胞重新进入G1期，驱动细胞凋亡，诱导程序性细胞死亡，无论功能MET激酶是否存在[4]。

Tivantinib在广泛的人类肿瘤细胞系和人肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌异种移植模型中均具有抗肿瘤活性[1][2][3]。在4周龄的雌性无胸腺（nu/nu）裸鼠中，tivantinib以120 mg/kg的剂量在细胞注射后的14到21天给药，与对照相比，tivantinib显著抑制骨中肿瘤负担。增加tivantinib的剂量可减少溶骨性病变的数量和程度[6]。

参考文献：
[1]. Ryohei Katayama, Aki Aoyama, Takao Yamori, et al. Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ 197) Is Not Due Solely to c-MET Inhibition. Cancer Research, 2013, 73(10): 3087-3097.
[2]. Andrew J.Wagner, John M. Goldberg, Steven G. DuBois, et al. Tivantinib (ARQ 197), a Selective Inhibitor of MET, in Patients with Microphthalmia Transcription Factor–Associated Tumors. Cancer, 2012: 5894-5902.
[3]. N. Yamamoto, H. Murakami, T. Nishina, et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the safety, tolerability, and pharmacokinetics of tivantinib (ARQ 197): results from a phase I trial in advanced solid tumors. Annals of Oncology, 2013, 00: 1–7.
[4]. Cristina Basilico, Selma Pennacchietti, Elisa Vigna, et al. Tivantinib (ARQ197) Displays Cytotoxic Activity That Is Independent of Its Ability to Bind MET. Clin Cancer Res, 2013, 19(9):2381-92.
[5]. Cristina Basilico, Selma Pennacchietti, Elisa Vigna, et al. Tivantinib (ARQ197) Displays Cytotoxic Activity That Is Independent of Its Ability to Bind MET. Clinical Cancer Research, 2013, 19(9): 2381–92.
[6]. Sara Previdi, Giovanni Abbadessa, Francesca DalÒ, et al. Breast Cancer–Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther, 2011, 11(1):214-23.

试验操作

激酶实验 [1]:
体外c-Met SDS-PAGE激酶试验	将100 ng重组c-Met蛋白与浓度递增的ARQ-197置于室温下预温育30分钟。随后，将100 μM聚Glu-Tyr底物和不同浓度的ATP（含5 μCi [γ-32P]ATP）加到反应混合物中。反应于室温下进行5分钟，然后加入5 μL SDS聚丙烯酰胺凝胶，减少样本缓冲液，终止反应。将样品加到7.5%丙烯酰胺胶上，进行SDS-PAGE。通过放射自显影观察磷酸化的聚Glu-Tyr底物。通过光密度法测定c-Met活性。
细胞实验 [2]:
细胞系	EBC1、MKN45、SNU638、A549、H460和HCC827细胞
制备方法	在DMSO中的溶解度大于10 mM。若配制更高浓度的溶液，一般步骤如下：请将试管置于37 °C加热10分钟和/或将其置于超声波浴中震荡一段时间。原液于-20 °C可放置数月。
反应条件	0 ~ 4 nM；72小时
实验结果	与A549、H460和HCC827细胞相比，Tyr1234/Tyr1235-磷酸化c-MET和总c-MET在EBC1、MKN45和SNU638细胞中高表达。此外，嗜EGFR的HCC827细胞也高表达c-MET，但受EGFR信号传导驱动，因此对c-MET抑制剂具有抗性。
动物实验 [3]:
动物模型	携带1833/TGL细胞异种移植物的裸小鼠
给药剂量	30、60和120 mg/kg，口服给药，每日1次
实验结果	在细胞植入后的第11 ~ 14天开始，腿骨癌细胞在对照和Tivantinib处理组中显示差异，并随时间增加。而且，Tivantinib治疗小鼠 (30 mg/kg) 的后肢信号与对照组相似。在60和120 mg/kg剂量下，Tivantinib呈剂量依赖性地诱导骨癌转移生长的延迟和减少。
其它注意事项	请于室内测试所有化合物的溶解度。虽然化合物的实际溶解度可能与其理论值略有不同，但仍处于实验系统误差的允许范围内。
References: [1]. Munshi N, Jeay S, Li Y, Chen CR, France DS, Ashwell MA, Hill J, Moussa MM, Leggett DS, Li CJ. ARQ 197, a novel and selective inhibitor of the human c-Met receptor tyrosine kinase with antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2010 Jun;9(6):1544-53. [2]. Ryohei Katayama, Aki Aoyama, Takao Yamori, et al. Cytotoxic Activity of Tivantinib (ARQ 197) Is Not Due Solely to c-MET Inhibition. Cancer Research, 2013, 73(10): 3087-3097. [3]. Sara Previdi, Giovanni Abbadessa, Francesca Dalò, et al. Breast Cancer–Derived Bone Metastasis Can Be Effectively Reduced through Specific c-MET Inhibitor Tivantinib (ARQ 197) and shRNA c-MET Knockdown. Mol Cancer Ther, 2011, 11(1):214-23.

生物活性

描述	Tivantinib (ARQ 197)是第一个非ATP竞争性的c-Met抑制剂，Ki值为0.355 μM，对Ron几乎没有作用，对EGFR、InsR、PDGFRα和FGFR1/4没有抑制作用。
靶点	c-Met
IC50	0.355 μM (K_i)