MK-5172

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MK-5172

本产品不向个人销售，仅用作科学研究，不用于任何人体实验及非科研性质的动物实验。

CAS NO:

1350514-68-9

包装与价格：

包装	价格(元)
10mM (in 1mL DMSO)	电议
5mg	电议
10mg	电议
50mg	电议
100mg	电议

产品介绍

化学性质

Physical Appearance	A solid
Storage	Store at -20°C
M.Wt	766.9
Cas No.	1350514-68-9
Formula	C₃₈H₅₀N₆O₉S
Synonyms	MK 5172;MK5172,Grazoprevir,
Solubility	≥38.35 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; ≥24 mg/mL in EtOH with gentle warming and ultrasonic
Canonical SMILES	COC1=CC2=C(N=C(CCCCC[C@@H]3C[C@H]3OC(N[C@@H](C(C)(C)C)C(N4[C@H](C(N[C@@]5(C(NS(=O)(C6CC6)=O)=O)[C@H](C5)C=C)=O)C[C@@H]7C4)=O)=O)C(O7)=N2)C=C1
运输条件	蓝冰运输或根据您的需求运输。
一般建议	为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。

资料参考

MK-5172是丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶的选择性抑制剂[1]。

丙型肝炎（HCV）病毒是黄病毒科丙型肝炎病毒属的一员，由9.6-kb的正链RNA基因组编码[2]。

生化分析中，MK-5172在一个HCV NS3/4A蛋白酶酶法测定中，抑制一系列主要的基因型和常见的突变体。在基于细胞的复制子系统中，MK-5172抑制HCV，针对基因型1a、基因型1b、基因型2a和基因型3的EC50值分别是2 nM、0.5 nM、8 nM和13 nM。此外，MK-5172有效抑制HCV基因型1a、2a、1b、2b和3a[2]。

以1 mg/kg的剂量治疗3只慢性HCV感染的黑猩猩，每天两次，持续7天。其中，两只黑猩猩感染了高病毒滴度（~106 IU/ml）的野生型（WT）gt1a或gt1b。第三只黑猩猩感染了中病毒滴度（~104 IU/ml）的gt1a NS3 R155K病毒。MK-5172（1 mg/kg）在2天内将gt1a（WT）和gt1b感染的病毒滴度分别降低至100 IU/ml和20 IU/ml。gt1a NS3 R155K感染黑猩猩的病毒滴度快速减少了约2-log[2]。

参考文献：
[1]. Harper S, McCauley JA, Rudd MT, et al. Discovery of MK-5172, a Macrocyclic Hepatitis C Virus NS3/4a Protease Inhibitor. ACS Med Chem Lett, 2012, 3(4): 332-336.
[2]. Summa V, Ludmerer SW, McCauley JA, et al. MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants. Antimicrob Agents Chemother, 2012, 56(8): 4161-4167.

试验操作

激酶实验 [1]:
抑制试验	使用时间分辨荧光测定中测定含有MK-5172、vaniprevir或参考化合物丹那普瑞和TMC435的反应混合物中HCV NS3/4A蛋白酶活性的抑制。在10％胎牛血清（FBS）或40％正常人血清（NHS）存在下，在基因型1b（con1）稳定细胞系HB1（26）或gt2a细胞系（JFH）中进行基于细胞的HCV复制子测定。对于体外抗性选择，将100,000个HB1细胞接种到T162Z-顶烧瓶中，并在0. 5mg/ml G418和所需浓度的MK-5172存在下培养。将细胞培养约3周，定期更换培养基，直到发生足够的细胞死亡，以形成不同的菌落。扩增后，分离总RNA，用作模板产生NS3/4a cDNA，并使用常规分子生物学技术进行测序。
细胞实验 [1]:
细胞系	含有基因型/突变体组的稳定复制子细胞系
溶解方法	该化合物在DMSO中的溶解度大于38.4 mg/mL。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。
反应条件	2-10 nM，3周
应用	MK-5172针对基因型1a、1b和2a具有亚纳摩尔至低纳摩尔EC50。MK-5172在临床中遇到的基因型1感染的基因多样性范围内有效，EC50s范围在0.3至5.9 nM之间。在基因型1b复制子细胞中，MK-5172预处理导致很少的细胞生长和复制子RNA水平的有限恢复。
动物实验 [1]:
动物模型	黑猩猩、狗、大鼠
给药剂量	口服，1 mg/kg，每天2次，持续7天
应用	MK-5172表现出低至中等的清除率，在大鼠和狗中的半衰期均适中。口服给药MK-5172(1 mg/kg)表现出12至13％的适度生物利用度，两种物种中均具有中等程度血浆暴露。在大鼠中，24小时的肝脏浓度为0.2 μM，狗中(1 mg/kg)为1.4 μM，产生比血清调节的复制子EC50高27至200倍的曝光倍数。在携带gt1a、gt1b或gt1a NS3 R155K感染的慢性HCV感染的黑猩猩中，MK-5172(1 mg/kg，每天2次)处理在体内表现出有效性。
注意事项	由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。
References: [1]. Summa, V., Ludmerer, S. W., McCauley, J. A., Fandozzi, C., Burlein, C., Claudio, G., ... & Gates, A. T. (2012). MK-5172, a selective inhibitor of hepatitis C virus NS3/4a protease with broad activity across genotypes and resistant variants. Antimicrobial agents and chemotherapy, AAC-00324.