| CAS NO: | 292632-98-5 |
| 包装 | 价格(元) |
| 1mg | 电议 |
| 5mg | 电议 |
| Physical Appearance | White solid |
| Storage | Store at -20°C |
| M.Wt | 672.85 |
| Cas No. | 292632-98-5 |
| Formula | C39H52N4O6 |
| Solubility | ≥33.65 mg/mL in DMSO; insoluble in H2O; insoluble in EtOH |
| Chemical Name | tert-butyl N-[(2S,3R,5R)-6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-benzyl-3-hydroxy-6-oxo-1-phenylhexan-2-yl]carbamate |
| Canonical SMILES | CC(C)CC(C(=O)NC(CC1=CC=CC=C1)C(=O)N)NC(=O)C(CC2=CC=CC=C2)CC(C(CC3=CC=CC=C3)NC(=O)OC(C)(C)C)O |
| 运输条件 | 蓝冰运输或根据您的需求运输。 |
| 一般建议 | 为了使其更好的溶解，请用37℃加热试管并在超声波水浴中震动片刻。不同厂家不同批次产品溶解度各有差异，仅做参考。若实验所需浓度过大至产品溶解极限，请添加助溶剂助溶或自行调整浓度。溶液形式一般不宜长期储存，请尽快用完。 |
L-685,458是γ分泌酶的强效选择性抑制剂，IC50值为17 nM[1]。
γ分泌酶是切割许多I型膜蛋白的膜内裂解天冬氨酸蛋白酶之一，许多具有重要的生物学功能。γ分泌酶是多亚基蛋白酶，包含presenilin、nicastrin、APH-1(Anterior Pharynx- defective 1) 和 PEN-2。Presenilin包含嵌入在第六和第七跨膜结构域的Asp258和Asp385，并形成活性位点。作为膜整合蛋白酶复合体，γ分泌酶很难被纯化来研究其机理。γ分泌酶促进蛋白前体蛋白转变为Aβ。γ分泌酶被认为是阿尔茨海默氏病重要的药物靶标。γ-分泌酶还参与Notch的加工，其与癌症相关，如白血病。
L-685,458是一种过渡态类似物抑制剂。它是一个γ分泌酶的pan-抑制剂，减少Aβ（42）和Aβ（40）多肽的生成。体外细胞膜实验表明，与天冬氨酰、丝氨酸和半胱氨酸蛋白酶相比，L-685,458对γ分泌酶具有50倍的选择性或更大的抑制作用。在人原代神经元细胞中，L-685,458减少Aβ40 和Aβ42的生成， IC50值分别为115 nM和200 nM[2]。在过表达人APP751的HEK 293中使用ELISA测定分泌的总Aβ的含量，发现L-685458抑制γ分泌酶活性的IC50值约为5 nM。
在PDAPP中，100 mg/kg L-685458以剂量依赖的方式将皮质中总Aβ减少了50％，皮质中Aβ42也出现类似的减少。在人APPV717F突变转基因Tg2576小鼠中，L-685,458口服给药减少脑中Aβ的水平[3]。L-685458也抑制Notch信号，进而影响斑马鱼胚胎的胚胎发育[4]。
参考文献：
1. Shearman MS, Beher D, Clarke EE, Lewis HD, Harrison T, Hunt P, Nadin A, Smith AL, Stevenson G, Castro JL: L-685,458, an aspartyl protease transition state mimic, is a potent inhibitor of amyloid beta-protein precursor gamma-secretase activity. Biochemistry 2000, 39(30):8698-8704.
2.Dovey HF, John V, Anderson JP, Chen LZ, de Saint Andrieu P, Fang LY, Freedman SB, Folmer B, Goldbach E, Holsztynska EJ et al: Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain. J Neurochem 2001, 76(1):173-181.
3.Lanz TA, Himes CS, Pallante G, Adams L, Yamazaki S, Amore B, Merchant KM: The gamma-secretase inhibitor N-[N-(3,5-difluorophenacetyl)-L-alanyl]-S-phenylglycine t-butyl ester reduces A beta levels in vivo in plasma and cerebrospinal fluid in young (plaque-free) and aged (plaque-bearing) Tg2576 mice. J Pharmacol Exp Ther 2003, 305(3):864-871.
4.Geling A, Steiner H, Willem M, Bally-Cuif L, Haass C: A gamma-secretase inhibitor blocks Notch signaling in vivo and causes a severe neurogenic phenotype in zebrafish. EMBO Rep 2002, 3(7):688-694.
| 细胞实验 [1-4]: | |
细胞系 | HeLa和SiHa细胞，SGHPL-5细胞 |
溶解方法 | 该化合物在DMSO中的溶解度大于10 mM。若获取更高浓度的溶液，可在37℃下孵育10分钟，随后在超声波浴中摇匀。-20℃以下可储存数月。 |
反应条件 | 48小时 |
应用 | 在HeLa和SiHa细胞中，L-685,458（8 μM）阻断Notch活化。在L-685,458处理的细胞中，Hes1核易位受阻，诱导大约6.63％的HeLa和9.03％的SiHa细胞凋亡。L-685,458（10 μM，3天）抑制Notch途径并引起卵母细胞在pachytene阶段的积累，减少能够达到双线期的卵母细胞数量。在SGHPL-5细胞中，L-685,458抑制了经典的notch活性。L-685,458显著增加BrdU标记的原代CTB细胞的量。L-685,458增加SGHPL-5细胞的迁移。L-685,458（10 μM，48小时）强烈增加非增殖性EVT的运动性。在WT小鼠和AD Tg小鼠原代神经元中，L-685,458（0.5 μM）减弱了异氟醚诱导的Tau-PS262水平的增加。 |
注意事项 | 由于实验环境的不同，实际溶解度可能与理论值略有不同，请测试室内所有化合物的溶解度。 |
References: [1]. Zhang P, Li H, Yang B, et al. Biological significance and therapeutic implication of resveratrol-inhibited Wnt, Notch and STAT3 signaling in cervical cancer cells[J]. Genes & cancer, 2014, 5(5-6): 154. [2]. Feng Y M, Liang G J, Pan B, et al. Notch pathway regulates female germ cell meiosis progression and early oogenesis events in fetal mouse[J]. Cell Cycle, 2014, 13(5): 782-791. [3]. Haider S, Meinhardt G, Velicky P, et al. Notch signaling plays a critical role in motility and differentiation of human first-trimester cytotrophoblasts[J]. Endocrinology, 2014, 155(1): 263-274. [4]. Dong Y, Wu X, Xu Z, et al. Anesthetic isoflurane increases phosphorylated tau levels mediated by caspase activation and Aβ generation[J]. PloS one, 2012, 7(6): e39386. | |
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