化学性质

资料参考

MK-3207是一种新型的CGRP受体高度选择性拮抗剂，比Telcagepant对人CGRP受体的作用强约40 ~ 65倍。IC50值为0.12 nM；Ki值为0.024 nM。MK-3207对人AM1、AM2、CTR和AMY3具有高度选择性[1]。

降钙素基因相关肽（CGRP）是含37个氨基酸的神经肽，广泛分布于中枢和外周神经系统。CGRP受体由降钙素受体样受体（CLR）、B家族G蛋白耦联受体（GPCR）、受体活性修饰蛋白1（RAMP1）以及受体组分蛋白组成。大量证据表明，CGRP参与偏头痛病理生理过程，因而，CGRP受体拮抗剂有望成为治疗偏头痛的新型药物[2]。

MK-3207与125I-hCGRP竞争结合SK-N-MC细胞的天然人CGRP受体以及重组人受体，显示出较高的亲和力，其Ki值分别为0.024 ± 0.001 nM和0.022 ± 0.002 nM。MK-3207对恒河猴受体（0.024 ± 0.001 nM）和人受体具有相近的亲和力（Ki），对犬和大鼠受体的亲和力则低400倍（相应Ki值为10 nM和10 ± 1.2 nM）。在表达人CGRP受体的HEK293细胞中，MK-3207有效阻断人α-CGRP诱导的cAMP应答，其IC50值为0.12 ±0.02 nM。加入50％的人血清（IC50 =0.17 ± 0.02 nM）几乎不影响MK-3207的作用[3]。

MK-3207抑制猕猴CIDV，其EC50和Emax值约为0.8 ± 0.3 nM（平均值 ± S.E.）和81 ± 5%（平均值 ± S.E.）。因此，恒河猴的预期EC90值约为7 nM（比估计的EC50值高9倍）。口服给予10 mg/kg的MK-3207后，其在脑脊液与血浆中的浓度比为2% ~ 3%。然而，脑脊液/血浆比率约为血浆非结合型分数（9.4%）的30％，这表明中枢和外周隔室没有达到自由平衡。

参考文献：
[1] David J Hewitt, Sheena K Aurora, David W Dodick et al.  Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist MK-3207 in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 31(6) 712–722.
[2] Ian M.  Bell, Steven N. Gallicchio, Michael R. Wood et al. Discovery of MK-3207: A Highly Potent, Orally Bioavailable CGRP Receptor Antagonist. ACS Med. Chem. Lett. 2010, 1, 24–29.
[3] Christopher A.  Salvatore, Eric L. Moore, Amy Calamari, Jacquelynn J. Cook, et al. Pharmacological Properties of MK-3207, a Potent and Orally Active Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist. doi:10.1124/jpet.109.163816.

生物活性