Adagrasib (MRTX849) 是一种有效，口服可用，突变选择性的KRAS G12C共价抑制剂，具有潜在抗肿瘤活性的。Adagrasib 在半胱氨酸 12 残基处与 KRAS G12C 共价结合，将蛋白锁定在非活性的 GDP 结合构象中，并抑制 KRAS 依赖性信号转导。
| 生物活性 | Adagrasib (MRTX849) is a potent, orally-available, and mutation-selective covalent inhibitor ofKRAS G12Cwith potential antineoplastic activity. Adagrasib covalently binds to KRAS G12C at the cysteine at residue 12, locks the protein in its inactive GDP-bound conformation, and inhibits KRAS-dependent signal transduction[1][2]. |
| IC50& Target | |
体外研究
(In Vitro) | MRTX849 (0.1-10000 nM; 3 天 /2D 条件，12 天 /3D 条件) 对绝大多数 KRAS G12C 突变体细胞系的生长有明显的抑制作用，其 IC50在 2D 条件下为 10~973 nM，3D 条件为 0.2~1042 nM[1]。
MRTX849 (0.24-1000nM; 24 小时) 抑制 KRAS 依赖的信号转导靶点，包括 ERK1/2 磷酸化 (Thr202/Tyr204 ERK1; pERK)、S6 磷酸化
Cell Viability Assay[1] | Cell Line: | MIA PaCa-2, H1373, H358, H2122, SW1573, H2030, KYSE-410 cells (G12C); H1299 (WT); A549 (G12S), HCT116 (G13D) cells | | Concentration: | 0.1, 1, 10, 100, 1000, 10000 nM | | Incubation Time: | 24 hours | | Result: | Inhibits cell growth in the vast majority of KRAS G12C-mutant cell lines with IC50values ranging between 10 and 973 nM in the 2D format and between 0.2 and 1042 nM in the 3D format. |
Western Blot Analysis[1] | Cell Line: | MIA PaCa-2 cells | | Concentration: | 0.24, 0.5, 1.0, 2.0, 3.9, 7.8, 15.6, 31.3, 62.5, 125, 250, 500, 1000 nM | | Incubation Time: | 24 hours | | Result: | Inhibits KRAS-dependent signaling targets including ERK1/2 phosphorylation (Thr202/Tyr204 ERK1; pERK), S6 phosphorylation (RSK-dependent Ser235/236; pS6) and expression of the ERK-regulated DUSP6, each with IC50s in the single-digit nanomolar range in cell lines. |
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体内研究
(In Vivo) | MRTX849 (1-100 mg/kg；口腔灌胃.；每日一次至第 16 天) 在耐受良好的剂量范围内显示剂量依赖性抗肿瘤疗效，MRTX849 的最大有效剂量在 30-100 mg/kg/天之间[1]。
| Animal Model: | MIA PaCa-2 model (6-8-week-old, female, athymic nude-Foxn1 nu mice)[1] | | Dosage: | 1, 3, 10, 30 and 100 mg/kg | | Administration: | Oral gavage; daily until Day 16 | | Result: | Rapid tumor regression was observed at the earliest posttreatment tumor measurement and animals in the 30 and 100 mg/kg cohorts exhibited evidence of a complete response at study Day 15. Dosing was stopped at study Day 16 and all 4 mice in the 100 mg/kg cohort and 2 out of 7 mice in the 30 mg/kg cohort remained tumor-free through study Day 70. |
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| Clinical Trial | |
| 分子量 | |
| 性状 | |
| Formula | |
| CAS 号 | |
| 运输条件 | Room temperature in continental US; may vary elsewhere. |
| 储存方式 | | Powder | -20°C | 3 years | | 4°C | 2 years | | In solvent | -80°C | 6 months | | -20°C | 1 month |
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| 溶解性数据 | In Vitro: DMSO : 50 mg/mL(82.77 mM;Need ultrasonic) 配制储备液 | 1 mM | 1.6553 mL | 8.2765 mL | 16.5530 mL | | 5 mM | 0.3311 mL | 1.6553 mL | 3.3106 mL | | 10 mM | 0.1655 mL | 0.8277 mL | 1.6553 mL |
*请根据产品在不同溶剂中的溶解度选择合适的溶剂配制储备液；一旦配成溶液，请分装保存，避免反复冻融造成的产品失效。
储备液的保存方式和期限：-80℃, 6 months; -20℃, 1 month。-80℃ 储存时，请在 6 个月内使用，-20℃ 储存时，请在 1 个月内使用。 In Vivo: 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解方案。以下溶解方案都请先按照In Vitro方式配制澄清的储备液，再依次添加助溶剂： ——为保证实验结果的可靠性，澄清的储备液可以根据储存条件，适当保存；体内实验的工作液，建议您现用现配，当天使用；
以下溶剂前显示的百
分比是指该溶剂在您配制终溶液中的体积占比；如在配制过程中出现沉淀、析出现象，可以通过加热和/或超声的方式助溶 1. 请依序添加每种溶剂： 5% DMSO 40%PEG300 5%Tween-80 50% saline Solubility: ≥ 2.62 mg/mL (4.34 mM); Clear solution 2. 请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 40%PEG300 5%Tween-80 45% saline Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM); Clear solution
此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM，饱和度未知) 的澄清溶液。 以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀；然后继续加入 450 μL生理盐水定容至 1 mL。 3. 请依序添加每种溶剂： 10% DMSO 90%corn oil Solubility: ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM); Clear solution
此方案可获得 ≥ 2.5 mg/mL (4.14 mM，饱和度未知) 的澄清溶液，此方案不适用于实验周期在半个月以上的实验。 以 1 mL 工作液为例，取 100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 900 μL玉米油中，混合均匀。 *以上所有助溶剂都可在本网站选购。
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