基本信息

产品描述

JNJ-26854165 (Serdemetan)是一种HDM2泛素连接酶拮抗剂，作用于p53野生型细胞，诱导早期凋亡，在缺乏功能性p53的细胞中，抑制细胞增殖而延迟细胞凋亡。

靶点（IC50 & Targe）

HDM2

Mdm2

p53

体外研究

JNJ-26854165是新型激活p53的色胺衍生物，作为HDM2泛素连接酶拮抗剂。JNJ-26854165作用于白血病细胞系，抑制细胞生长，且诱导凋亡，作用于OCI-AML-3, MOLM-13,NALM-6和REH细胞72小时后，IC50值分别为0.24,0.33,0.32和0.44 µM。此外, JNJ-26854165作用于p53突变的细胞，加速蛋白酶调节的p21降解和抗p53对p21的转录诱导, 诱导S期延迟，且上调E2F1表达, 导致S期细胞优先凋亡。[1] JNJ-26854165是口服MDM2抑制剂，可以抑制MDM2-p53复合体与蛋白酶的相互作用，且通过与MDM2的RING域结合提高p53水平。[2]最新研究显示JNJ-26854165作用于四种人类癌细胞系:H460,A549,p53-WT-HCT116,和p53-null-HCT116，抑制无性繁殖生存。[3]

体内研究

JNJ-26854165按20 mg/kg剂量口服饲喂于三十六分之十七(47%)实体移植瘤和七分之五(71%) ALL移植瘤，持续5天，重复进行6周，导致EFS分布出现明显区别。[4]

细胞实验

Cell lines: OCI-AML-3,MOLM-13,NB4和U937细胞

Concentrations: 0到10 μM

Incubation Time: 72 小时

Method: 细胞系维持在含10%热灭活胎牛血清(FCS)的RPMI 1640培养基上。急性骨髓性白血病(AML) 患者体内得到的OCI-AML-3, MOLM-13, NB4和 U937 细胞,慢性髓细胞性白血病(CML)患者体内得到的K562细胞,急性成淋巴细胞性白血病(ALL)患者体内得到的NALM-6, REH, P12-ICHIKAWA和PF-382细胞。OCI-AML-3, MOLM-13, NALM-6和 REH 细胞具有野生型p53, 然而NB4,U937,K562,P12-ICHIKAWA和PF-382细胞具有突变型p53，获得对数生长期细胞系，接种，用JNJ-26854165处理。白血病患者体内获得的白血病细胞中获得肝素外周血或骨髓样本。通过密度梯度离心纯化单核细胞，非黏着细胞悬浮在含10%FCS的RPMI 1640培养基上。正常骨髓衍生的干细胞接种在含MEM-α培养基的12孔板上，24小时后，加入AML细胞。为了研究骨髓干细胞作用于原代白血病细胞的效果，培养AML 细胞。在JNJ-26854165和 AraC的联合实验中,用0,2,5或 10 μM。JNJ-26854165 处理AML细胞系。在OCI-AML-3细胞中 JNJ-26854165与 AraC的浓度比为1:1，在其他细胞中为10:1。两种试剂同时加到细胞中，培养48小时。JNJ-26854165和Doxorubicin联用的实验中,两种试剂同时加到细胞中，培养48小时。用 0, 25, 50或 100 nM Doxorubicin处理细胞 (用0,100,200 或400 nM Doxorubicin 处理OCI-AML-3细胞和原代白血病细胞)，Doxorubicin 与JNJ-26854165 的浓度比为1:10 (在OCI-AML-3细胞和原代白血病细胞中比为1:25)。通过台酚蓝染料重复计数，测评细胞活力。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 皮下注射kidney/rhabdoid肿瘤,肉瘤, 成神经细胞瘤, 和非恶性胶质瘤脑癌的雌性CB17SC scid-/-小鼠，携带神经胶质瘤的BALB/c nu/nu小鼠

Formulation: JNJ-26854165 溶于DMSO，然后用水稀释

Dosages: ≤20 mg/kg

Administration: 口服处理

(Only for Reference)

参考文献

[1] Kojima K, et al. Mol Cancer Ther. 2010, 9(9), 2545-2557.

[2] Yuan Y, et al. J Hematol Oncol. 2011, 4:16.

[3] Chargari C, et al. Cancer Lett. 2011, 312(2), 209-218.

[4] Smith MA, et al. Pediatr Blood Cancer, 2012, 59(2), 329-332.